产品描述

Ambrisentan是高选择性的内皮素-1A型受体拮抗剂，IC50为18 nM，用于治疗肺动脉高血压（PAH）。

靶点

ET-A

体外研究

在P388/dx细胞中，Ambrisentan浓度高于100μM不仅增加了细胞内的钙黄绿荧光。在L-MDR1细胞中，并不表明可以忽略不计的P-gp的抑制作用。Ambrisentan浓度依赖性方式抑制特异性[（125）I〕ET-1在这些组织中的结合。Ambrisentan主要通过细胞色素P450（CYP）3A4经历氧化代谢，其次通过CYP3A5和CYP2C19。Ambrisentan不仅是CYP3A4的强诱导剂，也是ABCB1和ABCG2。Ambrisentan也浓度依赖性对PXR活性的效果，但由于高原效果没有达到，其EC50值无法计算。Ambrisentan以浓度依赖性方式抑制特异性[（125）I〕ET-1结合，IC 50为纳摩尔范围。Ambrisentan显著提高膀胱[（125）I〕ET-1结合的解离常数，而不影响结合位点（的Bmax）的最大数量的结合。Ambrisentan似乎以竞争性和可逆的方式结合到膀胱ET-1受体。Ambrisentan是一种安全有效的治疗药物，除了armamentarium对PAH有作用外是一有价值的。Ambrisentan提供了一个相对缺乏药物的相互作用，每日一次给药和令人放心的安全性肝病，提供安全性和便利性的优势。

1 mg

5 mg

10 mg

1 mM

2.6426 mL

13.2128 mL

26.4257 mL

5 mM

0.5285 mL

2.6426 mL

5.2851 mL

10 mM

0.2643 mL

1.3213 mL

2.6426 mL

50 mM

0.0529 mL

0.2643 mL

0.5285 mL

细胞实验

除非另有说明，对于每个BMEC实验细胞，随机分成4组：(1)常氧载体对照(Nx-CTRL)；(2)常氧处理；(3)缺氧(24h)对照(Hx-CTRL)和(4)缺氧(24h)处理。如前所述，Nrf2激活剂在任何低氧暴露前加入24小时。细胞处理为普鲁坦（100μg/ml）、甲唑胺（125μg/ml）、硝苯地平（7μg/ml）或Ambrisentan（40μg/ml）。此外，一些细胞用Nrf2 siRNA处理。在这些实验中，在药物治疗前24小时加入siRNA。BMEC缺氧暴露24小时的理由是确保细胞在药物预处理（常氧条件下24小时）和24小时缺氧暴露期间仍被siRNA转染。从至少三个单独的细胞培养制剂中收集数据三天（n＝9）。

动物实验

小鼠

13只雄性FLS OB/ob小鼠（年龄8周，体重42.88克±1.74克）。在12周龄时，雄性FLS OB/ob小鼠随机分配到AMBRISTANN（n＝8）或对照组（n＝5）。灌胃给药是在有适当大小的胃管的清醒动物中进行的。安布里赞（每天2.5毫克/公斤）口服给药4小时，用胃管作丸剂。对照组给予水。在第4周，动物禁食4小时，抽出尾静脉血并进行血糖测定。在4周后用戊巴比妥麻醉注射动物，从右心室收集血液。血浆样品冷冻并储存在-80℃肝脏，然后称量内脏脂肪，在液氮中快速冷冻，在-80℃储存。另外的肝脏样品固定在10%缓冲福尔马林中，并嵌入石蜡中进行组织学分析。